新生兒全胃腸外營養相關性膽汁淤積的治療研究進展
【摘要】 新生兒膽汁淤積是全胃腸外營養的并發癥之一，嚴重者可發展為肝功能衰竭，目前臨床認為與其相關的主要因素包括細菌易位、活性酶缺乏、禁食、腸外營養液、遺傳等，針對這些因素，臨床上確定的主要治療方法有盡早經口喂養、低熱量腸外營養支持、雙歧桿菌微生態調節劑、熊去氧膽酸、膽囊收縮素、抗生素等，應盡早發現，盡早處理。
【關鍵詞】 新生兒 全胃腸外營養 膽汁淤積
完全腸道外營養（totalparenteralnutrition，TPN）在新生兒領域已應用多年，是早產兒和患兒治療的一個重要環節，與其相關的并發癥也有報道，其中與TPN有關膽汁淤積（TPN-associatedcholestasis，TPNAC）是較常見和較嚴重的并發癥之一，其發病率在7.4～84%[1]，接受長期PN的腸功能衰竭患兒的PNAC的發病率高達40%～60%[2]，部分患者可進一步發展為膽汁淤積性肝硬化，甚至肝功能衰竭。為了對TPNAC的病因及治療有一綜合分析，防治其發生發展，本文對近年該病治療的研究進展作一綜述。
1TPNAC的病因
1.1細菌易位（bacterialtranslocation，BT） 細菌易位是腸道菌群及細菌釋放產物通過腸道屏障到達腸腔外其他器官或部位，新生兒由于腸道屏障功能尚未發育成熟，易發生細菌移位，尤其是在應用TPN時，由于肝臟功能不完善，攝取膽鹽能力和膽鹽的腸肝循環均較弱，易導致膽汁淤積，引起肝功能異常，發生PNAC。而小于齡胎兒（SGA）相對于適于齡胎兒（AGA）更是PNAC的危險因素[3]。這提示細菌易位是導致TPNAC的主要因素之一。禁食期間，腸道細菌的過度生長和移位，產生細菌內毒素，從而激活炎癥因子，這也是引起TPNAC的重要因素之一，隨著細菌內毒素水平的升高，肝臟損害和膽汁淤積也隨之加重[4]。
1.2酶的缺乏 新生兒期某些必需氨基酸的酶活性不強，如未成熟兒中常缺乏牛磺酸，牛磺酸對消化道中脂類的吸收是必需的，其與膽汁酸結合形成牛黃膽酸，牛磺膽酸能增加脂類和膽固醇的溶解性，解除膽汁阻塞，增加膽汁流量，故它的缺乏可引起膽汁淤積[5]。
1.3禁食作用 缺乏腸道喂養，致使膽鹽池枯萎，膽汁流動減少，可引起膽汁滯留，胃腸道激素釋放減少。長期TPN的病人血漿中膽囊收縮素（CCK）、胰高血糖素、胃泌素、胃動素、胃抑肽素和胰泌素與不用TPN的病人存在明顯的不同。CCK在肝膽管中有兩個作用：一是膽囊收縮所必需的，二是直接作用于肝引起肝內膽汁流（膽汁分泌）。因此，TPN中缺乏CCK，可通過上述機制而導致膽汁淤積，成為TPNAC的高危因素。
1.4腸外營養液的組成成分全腸外營養就是由胃腸外途徑，主要是靜脈途徑為機體提供足夠的蛋白質、脂肪、糖類、維生素、電解質、微量元素及水分，因此腸外營養液的成分直接影響到機體，這主要包括幾個方面：
1.4.1熱量小兒所需熱卡高于成人，且年齡越小所需量越多，但如果營養液中長期過多供應熱卡，特別是碳水化合物熱卡，可引起肝細胞腫脹，進而導致膽道并發癥[6]，這可能與必需脂肪酸缺乏有關。
1.4.2氨基酸全胃腸外營養液中必需氨基酸和非必需氨基酸的比例一般應為1：2，但部分氨基酸具有肝毒性作用，如色氨酸可以減少膽汁流，丙氨酸可以減少肝細胞攝取牛磺酸鹽的功能，導致肝內牛磺酸含量的減少，而牛磺酸又具有抗肝毒性作用，這就使甘氨酸與膽汁結合過度，導致具有毒性和親脂性的甘氨酸膽汁生成，這可能是膽汁淤積的高危因素之一。
1.4.3脂肪乳劑TPNAC的患兒已發現血中所含植物固醇濃度高，植物固醇可以讓食物內的膽固醇不容易被身體吸收，研究表明血中的植物固醇均存在于脂肪乳中，通過靜滴而進入患兒體內。植物固醇疏水性大于膽固醇，因此兩者在膽汁酸中的溶解性有所差異，影響膽固醇的吸收，植物固醇主要通過肝臟和膽道系統直接清除，由于其溶解度很低，肝難以處理，易發生堆積，進而可以導致膽汁淤積，甚至損害肝功能，這些表明植物固醇可能是引起TPNAC的原因之一。
1.4.4其他標準的腸外營養液不包含膽堿和肉毒堿，但他們在脂肪代謝中發揮重要作用，脂肪酸跨線粒體膜轉運是必需的正常氧化過程，這種線粒體運輸需要膽堿和肉毒堿協助。肉毒堿在新生兒和未成熟兒中合成受限。如果肉毒堿缺乏可以導致肝、肌肉脂肪變性[7]。馮一等[8]通過測定血漿肉堿、肝功能和血脂水平了解長期全腸外營養的足月新生兒血漿肉堿濃度變化和相關的代謝改變。結果發現長期接受不含肉堿的全腸外營養將影響血漿肉堿的濃度，導致血脂和肝功能變化。
1.5遺傳因素 近年來，對膽汁淤積的遺傳因素多有研究，已通過大鼠動物模型觀察ABCB4基因與膽汁淤積之間的關系，ABCB4基因即MDR2基因，是ATP結合轉運體超基因的一種，在小鼠的同源基因為mdr2，研究推測mdr2可能是肝毛細膽管膜上的轉運蛋白，可以分泌磷脂進入膽汁[9]。如果該基因缺乏，則分泌磷脂功能受損，磷脂可乳化膽汁酸鹽，故可出現則膽汁中膽鹽濃度增高，另一方面，膽汁缺乏磷脂可導致膽管受損，膽石沉積，從而導致膽汁淤積，并可因誘發炎癥而進一步損害肝臟。
1.6膽汁酸受體法尼酯衍生物X受體（FXR）是一種膽汁酸受體，在膽汁酸代謝和膽固醇代謝中發揮重要作用，新生兒膽汁酸代謝系統尚不成熟，膽汁酸受體在膽汁淤積中發揮的作用還需進一步探討[10]。
1.7其他TPNAC與胎兒孕周、出生時體重成負相關。體重<1000g，tpnac的發生率明顯升高，且tpn應用時間越長，發展為tpnac的危險性越大[11]。tpn對危重新生兒較為安全，但長期應用也應注意監測肝膽并發癥[12]。basergamc等[13]發現接受tpn>7天的小于胎齡超低出生體重與適宜胎齡相比有更高的風險，膽汁淤積會更早出現。此外，有感染時還可加重TPNAC[14]。
2治療
2.1一般治療 現在公認一般治療中最有效的方法就是停用TPN。若不考慮停用，應給予補充合適的熱量，盡早喂養，從少量開始，腸道喂養可刺激胃腸機能啟動、腸內激素分泌，減輕膽汁淤積。陽勇等[15]探討早期胃腸內微量喂養對早產兒長期胃腸外營養相關性膽汁淤積的防治作用，結果禁食時間、PN持續時間、達到全胃腸內營養時間、氨基酸累計用量均有顯著性降低，發現早期胃腸內微量喂養可降低早產兒PNAC的危險因素，但未能降低早產兒PNAC的發生率，防治早產兒PNAC應采取綜合措施。
2.2膽汁酸 熊去氧膽酸可增加膽汁酸分泌，降低膽汁中膽固醇和膽固醇脂，可有效治療肝內膽汁淤積，其作用機理主要是通過激活鈣離子途徑和蛋白激酶C，增強膽汁淤積肝細胞的分泌能力，改善膽汁流，使血液及肝細胞中內源性疏水膽酸濃度降低，達到抗膽汁淤積作用。另外，熊去氧膽酸可減輕疏水膽酸誘發的肝細胞溶解，起到細胞保護作用；防止膽酸誘發線粒體膜滲透性改變，起到膜穩定作用；激活枯否細胞，防止肝細胞的氧化損傷；激活糖皮質激素受體，起到免疫調節作用。王永波等[16]觀察熊去氧膽酸用于新生兒PNAC的有效性和安全性，結果發現膽紅素、轉氨酶、膽汁酸下降至正常所需時間縮短，且未出現相關性不良反應。
2.3肉堿 肉堿是氨基酸的衍生物，在脂肪代謝過程中起重要作用，減輕PN引起的肝臟脂肪變性，張水堂等[17]觀察肉堿防治極低體重新生兒TPNAC的效果，與直接給予胃腸外營養支持相比較，其PNAC發生率明顯低于對照組。
2.4雙歧桿菌 在調節腸道微環境、保護肝臟中，雙歧桿菌作為一種益生菌而被日益受到重視，王翔等[18]觀察PN幼兔添加雙歧桿菌后肝功能、內毒素水平，并作肝臟組織病理分級等，結果發現相對PN組血清總膽紅素和膽汁酸含量均顯著下降，病理切片顯示肝小葉完整，細胞形態基本正常。胡玉蓮等[19]研究發現，雙歧三聯活菌片可調節膽汁淤積時的腸道細菌的菌群平衡，降低對肝細胞的損傷，減少腸源性內毒素血癥，對膽汁淤積患者應常規予益生菌治療。
2.5抗生素 近年來出現積極應用抗生素抑制腸內致病菌生長，防止細菌易位，如消化道選擇性去污染（SDD）等方法。實驗研究發現經抗生素治療后，可減少肝內脂肪沉積，但卻未能降低血膽紅素的水平。因此可合理有效的選擇適用的抗生素是治療TPNAC患兒的方法之一，臨床中可用甲硝唑、慶大霉素、等[20]。
2.6膽囊收縮素（CCK）CCK可引起膽囊收縮，增加肝內膽汁流。正因為此，認為給予CCK對防治TPNAC是有效的。現代研究認為其機理主要是CCK直接與膽囊平滑肌內的CCK受體發生作用，激活細胞內磷酸二酯酶（PDEs）的活性，降解第二信使（cAMP），但長時間的腸外營養支持會損傷膽囊壁的組織細胞，勢必會累及CCK受體，膽囊收縮功能就會減弱。近年來，臨床研究發現在TPNAC的患兒中應用CCK，可以降低結合膽紅素（DBIL），但報道中降低的程度有所差異，且治療后尚未發現肝硬化。
2.7牛磺酸 牛磺酸作為嬰幼兒生長發育的必須氨基酸，但通常我們臨床中使用的氨基酸中缺乏牛磺酸，研究發現，新生兒如果使用添加牛磺酸的氨基酸，可減少TPNAC的發生率。余章斌等[21]發現早期應用大劑量氨基酸未見明顯不良反應，有利于早產兒早期的生長發育，但對其遠期的神經系統的發育情況還需要進行長期隨訪。劉怡晟等[22]研究發現TPN在引起肝內膽汁郁積的同時可引起肝細胞凋亡明顯增多，肝細胞凋亡在郁膽性肝損傷中發揮了重要作用。S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe）可有效防治TPN所致郁膽，其作用機理可能與抑制肝細胞凋亡有關。Yang等[23]研究發現，膽汁淤積幼鼠體內谷胱苷肽合成失調，熊去氧膽酸聯合SAMe治療有累加效應，能更有效改善體內谷胱苷肽水平，避免肝細胞凋亡，防止肝纖維化，減輕肝損害。2.8中西醫結合治療方法中藥可明顯改善膽汁淤積癥狀，張水堂等[24]觀察茵梔黃注射液及左卡尼汀注射液治療極低出生體重兒TPNAC的療效，結果發現中藥組及西藥組均可顯著降低患兒總膽紅素、直接膽紅素及三酰甘油，西藥組能顯著降低膽固醇水平。
總之，新生兒全胃腸外營養相關性膽汁淤積的發病因素是多因素性的，針對這些相關因素確定的治療方法可減少其發病率，但如何更好的防治TPNAC，保護肝臟，是我們應該進一步探討的方向。
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